格氏试剂
简介
格氏试剂（Grignard Reagent），又称格林尼亚试剂，是指一类烃基卤化镁有机金属化合物。格氏试剂的化学通式为R−Mg−X，其中X是卤素，R是有机基团，通常是烷基或芳基。两个典型的例子是甲基氯化镁Cl−Mg−CH3和苯基溴化镁(C6H5)−Mg-Br。法国化学家François Auguste Victor Grignard于1900年首次发现，并于1912因此获诺贝尔化学奖。[1,2]
格氏试剂是有机合成中用于生成新的碳-碳键的常用试剂。例如，当在合适的催化剂存在下与另一种卤化化合物R’−X’反应时，它们通常产生R−R’和作为副产物的卤化镁MgXX’；并且后者不溶于通常使用的溶剂。在这方面，它们类似于有机锂试剂。
纯格氏试剂是反应性极强的固体。它们通常搭配溶剂（如乙醚或四氢呋喃）以溶液的形式处理；只要排除了水，它们就相对稳定。在这样的介质中，格氏试剂总是以络合物的形式存在，镁原子通过配位键与两个醚氧相连。
合成
由金属镁制成
传统上，格氏试剂是由金属镁和有机卤化物（通常是有机溴）来反应制备的。通常需要醚来稳定有机镁化合物。在无水无氧的条件下，它们会通过质解或氧化快速破坏试剂。[1] 尽管试剂仍然需要干燥，但是超声波可以通过激活镁从而消耗水，使格氏试剂在湿溶剂中形成。[2]
与其他固液反应一样，格氏试剂的形成通常也需要诱导期。在这个阶段，镁上的钝化氧化物被去除。在该诱导期之后，反应可以是大量放热的。当反应从实验室规模扩大到生产工厂规模时，必须考虑这种放热性的影响。[3] 大多数有机卤化物都能起作用，但碳-氟键通常是不活泼的，除非是经由通过Rieke金属特别活化的镁。
镁
通常，制备格氏试剂的反应均涉及使用镁丝。所有的镁都涂有一层会抑制其与有机卤化物反应的氧化镁钝化层。目前，已经开发了许多方法来削弱这种钝化层，从而使高反应性的镁暴露于有机卤化物中。操作方法包括原位粉碎镁片、快速搅拌和超声处理。[4] 碘、甲基碘和1,2-二溴乙烷是常见的活化剂。其中，使用1,2-二溴乙烷是最具优势的，因为可以通过观察乙烯的气泡来监测进程。此外，副产品是无害的：
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
镁被活化剂消耗的量通常是微不足道的。少量的氯化汞会使金属表面汞齐化，增强其反应性。加入预制的格氏试剂常作为引发剂使用。
经由特别活化处理的镁，如Rieke镁，就很好的规避了这个问题。[5] 氧化物层也可以使用超声波打碎，使用搅拌棒刮掉[6]或者加入几滴碘或1,2-二碘乙烷。另一种途径择是使用升华镁或镁蒽。[7]
机理
格氏试剂的合成反应是通过单电子转移进行的：[8-10]
R−X + Mg → R−X • − + Mg • +
R−X • − → R • + X −
R • + Mg • + → RMg +
RMg + + X − → RMgX
镁转移反应（卤素-镁交换）
格氏试剂的另一种制备方法是将镁从预制的格氏试剂转移到有机卤化物上。也可使用其他有机镁试剂。[11] 该制备方法的优势在于通过镁转移可以耐受多种官能团。如以下涉及异丙基氯化镁和芳基溴化物或碘化物的示例反应。[12]
i - PrMgCl + ArCl → i - PrCl + ArMgCl
来自烷基锌化合物（还原性转移）
合成格氏试剂的另一种方法是镁与有机锌化合物的反应。这种方法已被用于制造金刚烷基格氏试剂，由于C-C偶联副反应的影响，因此很难通过传统方法从卤化烷基和镁制备该试剂，因此需要通过还原金属得到。[13]
AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn
测试
由于格氏试剂对水分和氧气非常敏感，因此已经开发了许多方法来测试一批试剂的质量。典型的格氏试剂浓度测定方法主要有：酸碱滴定法、光谱测量法、气相色谱测量法和电化学滴定法，为增加反应的便利性，常使用酸碱滴定法。例如在有颜色指示剂的情况下使用薄荷醇，通过格氏试剂与1,10-菲罗啉的相互作用引起的颜色变化，从而用于计算格氏试剂的浓度。[14]
参考文献
1. Goebel, M. T.; Marvel, C. S. (1933). "The Oxidation of Grignard Reagents". Journal of the American Chemical Society. 55 (4): 1693–1696. https://doi.org/10.1021/ja01331a065
2. Smith, David H. (1999). "Grignard Reactions in "Wet" Ether". Journal of Chemical Education. 76 (10): 1427. Bibcode:1999JChEd..76.1427S. https://doi.org/10.1021/ed076p1427
3. Philip E. Rakita (1996). "5. Safe Handling Practices of Industrial Scale Grignard Ragents" (Google Books excerpt). In Gary S. Silverman; Philip E. Rakita (eds.). Handbook of Grignard reagents. CRC Press. pp. 79–88. ISBN 0-8247-9545-8.
4. Smith, David H. (1999). "Grignard Reactions in "Wet" Ether". Journal of Chemical Education. 76 (10): 1427. Bibcode:1999JChEd..76.1427S. https://doi.org/10.1021/ed076p1427
5. Lai Yee Hing (1981). "Grignard Reagents from Chemically Activated Magnesium". Synthesis. 1981 (9): 585–604. https://doi.org/10.1055/s-1981-29537
6. Clayden, Jonathan; Greeves, Nick (2005). Organic chemistry. Oxford: Oxford Univ. Press. pp. 212. ISBN 978-0-19-850346-0.
7. Wakefield, Basil J. (1995). Organomagnesium Methods in Organic Chemistry. Academic Press. pp. 21–25. ISBN 0080538177.
8. Garst, J. F.; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard reagent formation". In Grignard Reagents; Richey, R. S., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2000; pp 185–275. ISBN 0-471-99908-3.
9. Advanced Organic chemistry Part B: Reactions and Synthesis F.A. Carey, R.J. Sundberg 2nd Ed. 1983. Page 435
10. Garst, J.F.; Soriaga, M.P. "Grignard reagent Formation", Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 623 - 652. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2004.02.018
11. Arredondo, Juan D.; Li, Hongmei; Balsells, Jaume (2012). "Preparation of t-Butyl-3-Bromo-5-Formylbenzoate Through Selective Metal-Halogen Exchange Reactions". Organic Syntheses. 89: 460. https://doi.org/10.15227/orgsyn.089.0460
12. Knochel, P.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, F. F.; Kopp, F.; Korn, T.; Sapountzis, I.; Vu, V. A. (2003). "Highly Functionalized Organomagnesium Reagents Prepared through Halogen–Metal Exchange". Angewandte Chemie International Edition. 42 (36): 4302–4320. https://doi.org/10.1002/anie.200300579
13. Armstrong, D.; Taullaj, F.; Singh, K.; Mirabi, B.; Lough, A. J.; Fekl, U. (2017). "Adamantyl Metal Complexes: New Routes to Adamantyl Anions and New Transmetallations". Dalton Transactions. 46 (19): 6212–6217. https://doi.org/10.1039/C7DT00428A
14. Krasovskiy, Arkady; Knochel, Paul (2006). "Convenient Titration Method for Organometallic Zinc, Harshal ady Magnesium, and Lanthanide Reagents". Synthesis. 2006 (5): 890–891. https://doi.org/10.1055/s-2006-926345