氟代烷基化:Togni试剂的拓展

2023/4/23 10:21:39  作者:阿拉丁试剂


简介

 在药物和农药候选化合物中引入高度氟化基团是调节其性质强有力的策略。引入含氟侧链可以调节酸碱性和亲脂性,改变偶极矩,锁定确认,减轻母体化合物的不良代谢降解。由于合成途径的局限性,含氟基团通常仅限于单个氟或三氟甲基。通过开发一套新的试剂,现在可以进行更精细的氟代烷基化,目前的氟烷基化工具包括Togni试剂、高价碘全氟烷基化试剂、氟烷基溴化物、硅烷类、羧酸盐类以及通用于后期氟烷基化的磺酰氟类,与此同时还可与多种敏感的官能团兼容,适用性十分广泛。

高价碘试剂

在过去十年中,Togni试剂已成为一种标准工具,为药物和农药研发提供了化合物三氟甲基化的可行途径[1]。这些高价碘化合物是直接、温和和高效三氟甲基化的亲电CF3转移试剂,并且在许多情况下通过三氟甲基自由基作为关键反应中间体。

最近,水解稳定性和热稳定性均有提升的其他环状高价碘试剂已被开发为温和且方便处理的亲电氯化、氟化和叠氮化试剂。易储藏的氟碘烷试剂可在温和条件下对烯烃进行良好的氟官能团化和氟环化,而叠氮碘烷试剂可以用作烯醇化物叠氮化的亲电叠氮化试剂。

Togni全氟烷基试剂

 使用CF3-Togni试剂也可以进行许多类型的转化,从而获得稀有且具有潜在吸引力的氟化化学空间[2]

 拥有一套“扩展的Togni试剂”,先导化合物可以在合成的最后阶段变得多样化,以提供难以获得的氟烷基修饰衍生物。

2CF2-“扩展的Togni试剂”与烯烃和乙炔进行自由基环化反应,从而获得罕见的四氟杂环官能团[3]。将-CF2CF2-部分结合到环状结构中,赋予分子一种称为“极性疏水性”的独特性质组合——永久电偶极子与四氟乙烯单元的疏水性相结合。

氟代烷基溴化物

被取代的氟烷基溴化物在被异丙基氯化镁-氯化锂复合物(Turbo-Grignard)金属化后,变成强大的亲核性氟烷基化试剂[4]。原位生成的氟烷基氯化镁中间体在-40℃以下都是适度稳定的,并且可以有效地与各种亲电物截留,得到-CF2CF2-连接的产物。

氟代烷基硅烷

氟取代的烷基硅烷用作氟代烷基合成子的传统亲核源。在用催化氟化物或醇盐活化时,它们可以使一系列醛、反应性酮或亚胺氟烷基化。硅烷还可以参与过渡金属催化的R-CF2CF2取代的芳族化合物的形成。

四氟丙酸酯

β-取代的四氟丙酸铯是便于构建氟代烷基甲酰胺的原料。这类酰胺基团的pKa值显著低于其非氟化对应物,大大提升了该化合物作为候选药物分子的生理和药理潜力。与极易吸潮的游离羧酸相比,铯盐的吸潮性降低,因此铯盐的相关反应在空气条件下也可操作。

氟代烷基磺酰氟

氟代烷基磺酰氟化物可作为反应活性适中的亲电氟代烷基磺酰化试剂。尽管与其同属性的氟代烷基磺酰氯也可以作为亲电氯化试剂对胺起作用,提供不需要的N-氯代胺,但是氟代烷基磺酰氟化物作为反应物参与时,氮磺酰化反应反应速率缓慢且反应体系干净,从而得到相应的磺酰胺。氨基氮原子的氟代烷基磺酰化大大降低了NH基团的pKa值,用以调节候选药物分子的行为或在高酸性氟代烷基磺酰胺周围构建附加的分子复杂性。

结论

由于有机氟化学对生物制药领域和农作物保护行业的意义越来越大,越来越依赖于新型试剂和反应的发展。这一类基于超价碘支架的新型官能化四氟乙基试剂,可以将有效地氟原子转移到大量的有机分子上,这一概念促进了对其拓展到更复杂的(功能化)氟代烷基的发展。

参考文献

1.Charpentier J, Früh N, Togni A. 2015. Electrophilic Trifluoromethylation by Use of Hypervalent Iodine Reagents. Chem. Rev.. 115(2):650-682.https://doi.org/10.1021/cr500223h

2.Matoušek V, Václavík J, Hájek P, Charpentier J, Blastik ZE, Pietrasiak E, Budinská A, Togni A, Beier P. 2016. Expanding the Scope of Hypervalent Iodine Reagents for Perfluoroalkylation: From Trifluoromethyl to Functionalized Perfluoroethyl. Chem. Eur. J.. 22(1):417-424.https://doi.org/10.1002/chem.201503531

3.Charpentier J, Früh N, Foser S, Togni A. 2016. Tandem Radical Fluoroalkylation?Cyclization: Synthesis of Tetrafluoro Imidazopyridines. Org. Lett.. 18(4):756-759. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b00018

4.Budinská A, Václavík J, Matou?ek V, Beier P. 2016. Nucleophilic Tetrafluoroethylation Employing in Situ Formed Organomagnesium Reagents. Org. Lett.. 18(22):5844-5847.https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b02890

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