什么是羟醛缩合反应？
醛醇缩合反应是由Charles Wurtz提出的一种有机反应，他于1872年首次从乙醛中制备出β-羟基醛[1]。在醛醇缩合反应中，烯酸盐离子与羰基化合物在酸/碱催化剂的存在下反应生成β-羟基醛或β-羟基酮，随后脱水得到共轭的烯酮。是一种有效的碳-碳成键反应。醛醇缩合反应的基本步骤是:
1. 醛醇(醛+醇)反应-醛(或酮)烯酸酯与醛(或酮)的另一分子在NaOH或KOH存在下反应，形成β-羟基醛(或酮)。
2. 脱水/消除反应——从β-羟基醛(或酮)中除去水分子，形成α,β-不饱和醛或α,β-不饱和酮。
注意事项
请参阅安全数据表，以了解有关危害和安全处理措施的信息。
应用场景
醛醇缩合反应可用于以下合成：
· 脂肪酸的酶促合成[2]
· 埃博霉素B的高效全合成[3]
· (E)-6-(2,2,3-三甲基-环戊-3-烯基)-己-4-烯-3-酮的制备[4]：
将2-甲基乙酰乙酸乙酯(2)(727 mg, 4.53 mmol)添加至NaH (184 mg, 4.60 mmol)存于二氧六环(25 mL)中之搅拌溶液中。然后添加莰烯醛(1)(707 mg, 3.72 mmol)并将混合物回流15 h。然后添加2N HCl (15 mL)并用Et2O (3×15 mL)萃取混合物。用2N HCl (2×15 mL)、饱和Na2CO3 (2×15 mL)和盐水(3×15 mL)洗涤合并的有机层。经无水Na2SO4干燥有机相并且在减压下蒸发溶剂，得到残余物(900 mg)，在减压下通过蒸馏纯化残余物，得到标题化合物3 (505 mg, 2.63 mmol, 58%)。
· 聚戊二醛高聚物的合成[5]
· (±)-麻黄碱的立体选择性合成[6]
· 大环内酯类和离子载体抗生素(天然产物)的合成[7]
· 两种结构独特的四环喹诺酮类化合物——双螺旋胺A和B的全合成[8]
该路线分为三步，通过5-溴-4-甲氧基羰基甲氧基喹啉与乙烯基硼酸酯的Suzuki交叉偶联，然后进行α-酮羟基化和分子内醛醇缩合和内酯化的双环化，从而获得吡喹喹啉丁烯内酯环。随后通过对侧链的操作，引入胍片段，完成了双螺旋胺B的合成，而双螺旋胺A的同系物是由后期中间体脱羧作用得到的。
最新研究及未来发展趋势
· 采用水溶性杯芳烃作为反相转移催化剂，对活化的甲基和亚甲基化合物进行了醛缩合和迈克尔加成反应[9]
· 采用含铯离子催化剂，在SBA-15介孔分子载体上进行乙酸甲酯与甲醛的缩合反应[10]
该催化剂在缩合反应中表现出较高的催化活性。XRD表征表明，低于5 wt%负载的硝酸铯在SBA-15支架上高度分散。FT-IR和XPS结果证实催化剂表面形成Si-O-Cs。NH3-TPD和CO2-TPD结果表明，弱Lewis酸碱对负载在表面，这些弱酸碱活性位点可能有利于醛醇缩合反应。5Cs/SBA-15催化剂表现出最高的乙酸甲酯转化率（48.4%）和95.0%的丙烯酸甲酯选择性。失活催化剂经煅烧完全再生。催化剂再生9次，总操作时间超过60 h，乙酸甲酯的初始转化率和对丙烯酸甲酯的选择性均未发生变化。催化剂具有较高的催化活性，主要是由于载体表面的Si-O-Cs基团具有较强的弱酸碱性质。
· 环己酮与对硝基苯甲醛在水中的有机催化不对称醛醇反应[11]
· 一锅法铜催化醚化/醛醇缩合级联反应制备二苯并西平内酰胺[12]
· 通过烷基化、区域选择性碘化、醛醇缩合、Suzuki偶联和[1,3]-sigma重排等方法合成一系列二戊烯化和二癸基化查尔酮类似物[13]
· 在KOH存在的甲醇溶剂中，苊醌与苯乙酮进行迈克尔加成和醛醇缩合,可形成多米诺骨牌序列，从而进一步形成了不同的2:2加合物[14]
· 缩醛反应通常会利用酸性或碱性催化剂进行，因此，MCM-41的改性是通过两个酸性基团（3-丙基磺基、3-丙基羧基）和一个碱性基团（3-（1,2-二乙基氨基）丙基）后接枝法实现的，采用的是经硫酸和硝酸处理的MCM-41[15]。用BET、元素分析和UV-Vis光谱对所制备的功能化材料进行了表征。结果表明，最佳反应条件为反应混合物温度100℃，反应物4-异丙基苯甲醛:丙醛的摩尔比为1:2，催化剂的用量和种类为50 wt%的MCM SO3H（与4-异丙基苯甲醛的用量相比），丙醛的加入时间为90分钟，反应的适宜溶剂为甲苯。在最佳反应条件下，甲醛的收率为45%。将所得结果与H2SO4均相催化的效果进行了比较，其收率为15%。
参考文献
1. Nielsen AT, Houlihan WJ. The Aldol Condensation. 1-438. https://doi.org/10.1002/0471264180.or016.01
2. Brady RO. 1958. The Enzymatic Synthesis of Fatty Acids by Aldol Condensation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 44(10):993-998. https://doi.org/10.1073/pnas.44.10.993
3. Balog A, Haris C, Savin K, Zhang X, Chou T, Danishefsky S. 1998. Angew. Chem. Int. Ed.. 372675.
4. Badía C, Castro J, Linares Palomino P, Salido S, Altarejos J, Nogueras M, Sánchez A. (E)-6-(2,2,3-Trimethyl-cyclopent-3-enyl)-hex-4-en-3 one. Molbank. 2004(1): M388. https://doi.org/10.3390/m388
5. Tashima T, Imai M, Kuroda Y, Yagi S, Nakagawa T. 1991. Structure of a new oligomer of glutaraldehyde produced by aldol condensation reaction. J. Org. Chem.. 56(2):694-697. https://doi.org/10.1021/jo00002a038
6. Heathcock CH, Buse CT, Kleschick WA, Pirrung MC, Sohn JE, Lampe J. 1980. Acyclic stereoselection. 7. Stereoselective synthesis of 2-alkyl-3-hydroxy carbonyl compounds by aldol condensation. J. Org. Chem.. 45(6):1066-1081. https://doi.org/10.1021/jo01294a030
7. Masamune S, Choy W, Kerdesky Francis A. J., Imperiali B. 1981. Stereoselective aldol condensation. Use of chiral boron enolates. J. Am. Chem. Soc.. 103(6):1566-1568. https://doi.org/10.1021/ja00396a050
8. Jolibois AER, Lewis W, Moody CJ. 2014. Total Synthesis of (±)-Distomadines A and B. Org. Lett.. 16(4):1064-1067. https://doi.org/10.1021/ol403598k
9. Shimizu S, Shirakawa S, Suzuki T, Sasaki Y. 2001. Water-soluble calixarenes as new inverse phase-transfer catalysts. Their application to aldol-type condensation and Michael addition reactions in water. Tetrahedron. 57(29):6169-6173. https://doi.org/10.1016/s0040-4020(01)00572-5
10. Yan J, Zhang C, Ning C, Tang Y, Zhang Y, Chen L, Gao S, Wang Z, Zhang W. 2015. Vapor phase condensation of methyl acetate with formaldehyde to preparing methyl acrylate over cesium supported SBA-15 catalyst. Journal of Industrial and Engineering Chemistry. 25344-351. https://doi.org/10.1016/j.jiec.2014.11.014
11. Mase N, Nakai Y, Ohara N, Yoda H, Takabe K, Tanaka F, Barbas CF. 2006. Organocatalytic Direct Asymmetric Aldol Reactions in Water. J. Am. Chem. Soc.. 128(3):734-735. https://doi.org/10.1021/ja0573312
12. Lim HS, Choi YL, Heo J. 2013. Synthesis of Dibenzoxepine Lactams via a Cu-Catalyzed One-Pot Etherification/Aldol Condensation Cascade Reaction: Application toward the Total Synthesis of Aristoyagonine. Org. Lett.. 15(18):4718-4721. https://doi.org/10.1021/ol402036t
13. Wang H, Zhang L, Liu J, Yang Z, Zhao H, Yang Y, Shen D, Lu K, Fan Z, Yao Q, et al. 2015. Synthesis and anti-cancer activity evaluation of novel prenylated and geranylated chalcone natural products and their analogs. European Journal of Medicinal Chemistry. 92439-448. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.01.007
14. Domino reaction sequences leading to the formation of 2:2 adducts between acenaphthenequinone and acetophenone. 2014(6):127. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.p008.834
15. Vrbková E, Vyskocilová E, Cerveny L. 2015. Functionalized MCM-41 as a catalyst for the aldol condensation of 4-isopropylbenzaldehyde and propanal. Reac Kinet Mech Cat. 114(2):675-684. https://doi.org/10.1007/s11144-014-0811-2