NMN知识

2021/12/27 15:39:30  作者:NMN知识


 

NMN知识

NMN (Nicotinamide Mononucleotide) 学名为β-烟酰胺单核苷酸,是维生素B3(烟酰胺)的一种衍生物分子量为334.221 g/mol。NMN的结构可分为α和β两种异构体,其中只有β-NMN为天然存在的形式,具有生物活性[1]。

NMN本身是人类和生物体内自然生成的物质。天然的NMN可从多种食物中获得,NMN在一些常见食物中的含量如下图所示。由于在食物中含量较少,人类很难完全通过饮食来满足自身对于NMN的需求[2]。

NAD+与人体健康

NAD+又叫辅酶I,全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,存在于每一个生物细胞中,参与上千项生化反应。在多种细胞代谢反应中,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分子都扮演着重要角色,是细胞保持活力的重要支撑物质。

人体内的NAD+大约每20年减少一半,衰老过程中NAD的下降被认为是导致疾病和残疾的主要原因,如听力和视力丧失,认知和运动功能障碍,免疫缺陷,自身免疫炎症反应失调导致的关节炎、代谢障碍和心血管疾病[3]。随着年龄增长,NAD+水平的降低导致DNA修复能力下降, DNA损伤积累,驱动衰老进程。

NAD+人体中的作用主要分为两类,第一类是作为辅酶,在细胞中参与各种生化反应,促进能量代谢过程(如葡萄糖、脂肪、氨基酸的氧化)。NAD+和NADH氧化还原对是多种依赖于电子交换的生化反应的关键因素,特别是涉及氧化还原酶介导的氢化物转移的氧化还原反应。在这些反应中,NAD+是电子受体,而NADH是电子供体。许多需要NAD(H)作为辅酶的反应都与分解代谢和获取代谢能量有关,包括酒精代谢、糖酵解、丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A、脂肪酸β氧化、三羧酸循环等。

除了可以作为还原反应的辅酶,NAD+还被发现可以作为非氧化还原反应的共底物,即作为去乙酰化酶sirtuin家族的共底物,可以有效协调线粒体功能、代谢和衰老。在这之后,研究者们开始陆续发现其他重要的NAD+消耗酶,如环二磷酸核糖(cADPR)合成酶(包括CD38和CD157)和聚二磷酸核糖聚合酶(PARP)蛋白家族,以及神经元中的SARM1。David Sinclair博士的团队研究表明,NAD+含量下降的罪魁祸首其实正是蛋白酶CD38,它像剪刀一样剪碎NAD+分子。CD38的表达和活性会随着衰老过程而逐渐增加,在某些组织和细胞中可能会高出几倍[4]。

NMN与NAD+

NAD+分子较大,无法被人体直接吸收利用,直接口服摄入的 NAD+ 主要在小肠内被刷状缘细胞水解。从思路上来说,补充NAD+的确还有另一种方法,就是想办法补充某种物质,使其在人体内自主合成NAD+。人体中合成NAD+的途径有3种:Preiss-Handler途径、从头合成途径和补救合成途径。虽说三种途径都能合成NAD+,但也有个主次之分。其中,前两种合成途径产生的NAD+只占人体NAD+总量的15%左右,剩下的85%都是通过补救合成的途径来实现的。也就是说,补救合成途径才是人体补充NAD+的关键[5]。

在NAD+的前体中,烟酰胺(NAM)、NMN和烟酰胺核糖(NR)都是通过补救合成途径来合成NAD+,因此这三种物质就成为了人体补充NAD+的选择。

NAM目前主要用在化妆品中,起到美白的功效。补充过多的NAM,会导致皮肤发热发红、瘙痒。另外,NAM在转化成NAD+的过程中,还会受到NAMPT限制酶的限制,很难起到很好的效果[6]。

NR虽然本身没有副作用,但在合成NAD+的过程中,大部分并不是直接转换成了NMN,而是需要先被消化成NAM,再参与合成NMN,这中间依然逃脱不了限速酶的限制。所以,通过口服NR来补充NAD+的能力也有限[7]。

NMN作为补充NAD+的前体,不仅绕过了限速酶的限制,在体内的吸收还非常迅速,能直接转变为NAD+。因此可以作为补充NAD+直接、迅速的有效方法。

NMN合成方法

NMN目前的主要生产方法有三种:包括化学合成法,发酵法和生物酶催化法。

化学合成法:化学合成的技术相对比较简单,成本较其余两种方法低很多。化学法通常需要多步反应,整体产率不高,可以通过后续的分离纯化来提高产品的纯度。由于NMN具有α和β两种构型,化学法无法选择性合成纯的β-NMN,手性纯度不高。化学法过程中产生的杂质为人体内没有的,是额外的杂质(主要是化学溶剂等等),虽然也是微量的,但是不排除杂质在体内积累,长期对人体可能有害。

发酵法:这个主要代表是日本新兴和的技术产品,技术壁垒较高,产量较低,所以价格非常昂贵。

生物酶催化法:这个就是我们通常所说的酶法技术,这个方法是模拟体内NMN的代谢路径,将体内酶进行体外表达,实现体外酶催化反应,从而生产NMN。酶法的生产过程与生物体内过程一致,基本无额外杂质产生(纯度都在99%以上)。酶法可进一步分为一步酶法和全酶法。一步酶法是以化学合成的NR为原料,通过一步酶催化反应合成NMN。全酶法是以天然提取的核心原料,通过模拟生物体内多步酶催化反应来合成NMN。全酶法不涉及到化学原料,安全性较高,同时具有较高的技术壁垒。

生物酶催化法是目前比较通行的生产方式,门槛较高,几个关键催化酶价格不菲,约占整个生产过程成本的 80%,但也是兼备了安全与高效的生产方式。通过全酶法生产的NMN产品,在产品纯度,安全性和稳定性上都优于其他生产方法,是市场上各大主流厂家的优先选择。

NMN应用研究

  • 1.合成NAD+

  • 2.激活SIRTUINS长寿蛋白

  • 3.修复DNA损伤

  • 4.促进新陈代谢

  • 5.增强血管活力

  • 6.控制体重

  • 7.促进心脏健康

  • 8.促进大脑健康

  • 9.改善胰岛素敏感性

  • 10.延缓衰老症状

参考文献:

1.Bieganowski P, Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans[J]. Cell, 2004, 117(4): 495- 502.

2.Mills K F, Yoshida S, Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice[J]. Cell metabolism, 2016, 24(6): 795- 806.

3.Michael B S, and David A S. Why NAD+ Declines during Aging: It’s Destroyed[J]. Cell metabolism, 2016, 965- 966.

4.Juliana C-P, Mariana G T, Claudia C S C, Joel M R, Antonio G, Eduardo N C. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism [J]. Cell metabolism, 2016, 1127-1139.

5.Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration[J]. Science, 2015, 350 (6265): 1208-1213.

6.Knip M, Douek I F, Moore W P T, et al. Safety of high-dose nicotinamide: a review[J]. Diabetologia, 2000, 43(11): 1337-1345.

7.Canto C, Houtkooper R H, Pirinen E, et al. The NAD+ precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity[J]. Cell metabolism, 2012, 15(6): 838 -847.

8.Gomes A P, Price N L, Ling A J Y, et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell, 2013, 155(7): 1624-1638.

9.Yoshino J, Mills K F, Yoon M J, et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet-and age-induced diabetes in mice[J]. Cell metabolism, 2011, 14(4): 528- 536.

10.Kane A E, Sinclair D A. Sirtuins and NAD+ in the development and treatment of metabolic and cardiovascular diseases[J]. Circulation research, 2018, 123(7): 868-885.

11.Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging[J]. Science, 2017, 355(6331): 1312-1317.

12.Klimova N, Long A, Kristian T. Nicotinamide mononucleotide alters mitochondrial dynamics by SIRT3-dependent mechanism in male mice[J]. Journal of neuroscience research, 2019, 97(8): 975-990.

13.Das A, Huang G X, Bonkowski M S, et al. Impairment of an End othelial NAD+-H2S Signaling Network ls a Reversible Cause of Vascular Aging[J]. Cell, 2019, 176(4): 944-- 945.

14.Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 1 -11.

15.Uddin G M, Youngson N A, Sinclair D A, et al. Head to head comparison of short-term treatment with the NAD+ precursor nicotinamide mononucleotide (NMN) and 6 weeks of exercise in obese female mice[J]. Frontiers in pharmacology, 2016, 7: 258.

16.Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+ synthesis, protects the heart from ischemia and reperfusion[J]. Plos one, 2014, 9(6): e98972

17.Tarantini S, Valcarcel-Ares M N, Toth P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cetebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice[J] Redox biology, 2019, 24: 101192.

18.Stromsdorfer K L, Yamaguchi S, Yoon M J, et al. NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis in adipocytes regulates adipose tissue function and multi-organ insulin sensitivity in mice[J]. Cell reports, 2016, 16(7): 1851-1860.

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