一次偶然发现,一种新的还原反应,NaH的命运就此改变

2021/4/16 13:16:26  作者:中华试剂网


说起将羰基化合物醛/酮还原为醇,大家可能会想到多种不同类型的还原试剂,其中便包括一系列可提供氢负离子的非金属及金属氢化物。有史记载的氢化物作为还原剂参与有机化学反应的工作可追溯至1939年,时任美国芝加哥大学(the University of Chicago)的Herbert C. Brown教授发现,乙硼烷(B2H6)用作氢化来源,可将醛/酮还原为醇,自此开启了这一领域研究的先河。后续他又利用这种氢化试剂将烯烃硼氢化,形成的三烷基硼在碱性条件下经H2O2氧化、水解同样可得到相应的脂肪醇。


Brown硼氢化反应(图片来源:参考资料[2])


Herbert C. Brown教授的工作又激发出其他新型氢化物的产生,NaBH4、LiAlH4等相继问世,后者不仅可用于还原醛/酮,还能与活性更弱的酯、酰胺、腈等发生反应。在此基础上,人们又对以上氢化硼烷、氢化铝结构进行调整,如将LiAlH4的一个或几个氢负离子换作烷氧基(LiAlHx(OR)4-x,x = 1, 2, 3,如LiAl(OtBu)3),此时可降低其还原活性,在酯基、酰氨基等基团的存在下选择性还原醛/酮羰基。20世纪后期,氢化硅烷(如Et3SiH)在还原反应中的应用得以发掘。这类试剂参与反应时条件相对温和,存储与使用也更为方便,结合过渡金属催化剂,可实现诸多官能团的还原转化。


IIIA、IVA族元素组成的共价型氢化物(图片来源:参考资料[3])


以上提及的氢化物中与氢原子键连的为IIIA、IVA族元素的原子,相应的M-H键具有共价键特征,属于共价型氢化物。相比之下,碱金属氢化物(如LiH、NaH)中的M-H键则表现为离子键特性,尽管在有机合成反应中占有一席之地,但很少会像共价型氢化物那样用作还原剂,而是作为Brønsted碱参与去质子化过程。


碱金属氢化物及其特性(图片来源:参考资料[3])


以LiAlH4为例,共价型氢化物发生还原反应时一般会经历四元环状过渡态,其可作为亲核亲核试剂提供氢负离子,但碱金属氢化物中M-H键的极化性较强,很难通过以上方式参与反应。另外,这类氢化物具有类似NaCl的面心立方晶体结构,金属阳离子与氢负离子间以强静电相互作用键连,晶格能较强,在有机溶剂中很难溶解,由此也导致碱金属氢化物无法将氢负离子转移给反应物。


LiAlH4还原羰基化合物的反应机理


不过,新加坡南洋理工大学(Nanyang Technological University)的Shunsuke Chiba教授在一次研究中的偶然发现,使这一问题得到了有效的解决。预知详情,且看下文。

为了使碱金属氢化物发挥还原剂特性,人们可谓大伤脑筋。有人设想破坏其晶体结构,借助其他配体合成出可溶于有机溶剂的碱金属配合物,并基于配体的电子特性调节碱金属阳离子与氢负离子间的相互作用,使其具有更多共价键特征。例如,2012年,澳大利亚蒙纳士大学(Monash University)的Andreas Stasch教授从空间位阻较大的膦基胺Ph2PN(H)Dip(1)出发,与2.2当量的nBuLi混合形成1对nBuLi配位的锂簇合物,随后以PhSiH3作为氢化来源制得相应的氢化锂簇合物2。2具有(LiH)4立方四核结构,可溶于苯、甲苯等极性低的溶剂。作者还利用这种氢化物成功实现了二苯甲酮、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)及偶氮苯的还原氢化。


Andreas Stasch教授设计的氢化锂簇合物(图片来源:参考资料[3])


早年人们发现,受阻Lewis酸碱对(FLP)可以在室温下活化H2,进而用于设计氢化还原反应。德国明斯特大学(Universität Münster)的Chris Slootweg教授与Werner Uhl教授合作,将受阻Lewis酸碱对1与碱金属氢化物LiH、NaH、KH结合,分别得到相应的加合物2-4。这些加合物同样可溶于有机溶剂,其中3可作为还原剂将三苯基氯硅烷转化为相应的氢化产物。


Chris Slootweg教授与Werner Uhl教授设计的受阻Lewis酸碱对与碱金属氢化物加合物(图片来源:参考资料[6])


尽管两类经过“改良”的碱金属氢化物从概念上实现了反应特性的转变,但只能还原特定的底物(如上文中的二苯甲酮、三苯基氯硅烷),加之还需要预先制备相应的配体/受阻Lewis酸碱对,将碱金属氢化物转化为更加复杂的结构,显然不适合作为还原剂大量用于有机合成反应。

2015年,Shunsuke Chiba教授打算进一步利用该团队前期发展的Cu催化氧化螺环化的方法构建氧杂螺环己二烯酮,其间涉及合成α-二甲基苯乙腈7。起初他们从苯乙腈6出发,以NaH作为Brønsted碱,MeI作为甲基化试剂对其α位进行二甲基化,但令人意外的是,反应得到7的同时伴随着大量氰基消除的产物8。


Shunsuke Chiba教授在合成氧杂螺环己二烯酮过程中的偶然发现(图片来源:参考资料[3])


作者猜测形成氢化产物8可能是NaH在反应过程中除了用作Brønsted碱对6去质子化,得到7以后还能进一步作为氢负离子供体,对氰基亲核加成后再发生后续转化所致,意味着NaH在该反应体系中可以像共价型氢化物那样发挥还原剂的作用。Shunsuke Chiba教授认为,假使对其系统研究,不仅能打破长久以来碱金属氢化物只能用作Brønsted碱的共识,还可就此开发一种实用的还原反应。

为此,他们以2,2-二苯基丙腈2a作为模板底物,NaH作为还原剂对氰基消除过程进行考察。有趣的是,体系中仅加入NaH并不能得到氢化产物。回想苯乙腈6发生α-二甲基化时还伴随着化学计量的NaI生成,后者可能才是氰基消除的关键。反应中加入NaI后,果然能以优异的产率得到目标产物。


NaH还原2,2-二苯基丙腈反应条件的筛选(图片来源:参考资料[8])


其他碱(土)金属碘化物也可不同程度促进氰基消除反应发生,换用LiI时,NaH的用量还能进一步降至1.5至2当量,但相应的氯、溴化物则无此效果,由此说明,碘化物溶于反应体系中解离形成的I-与NaH之间发生了微妙的相互作用。作者还以2-甲基-2-苯基丙腈作为模型底物,对NaH作为氢负离子供体与其发生亲核加成进行密度泛函理论(DFT)计算,NaH单体氢负离子转移至氰基形成亚氨基阴离子中间体B的能垒仅为13.3 kcal·mol-1。


NaH作为氢负离子供体与2-甲基-2-苯基丙腈反应的DFT计算结果(图片来源:参考资料[8])


如此看来,只要破坏NaH的晶体结构,将其解离为单体,便有望将其用于还原反应中,此前膦基胺配体、受阻Lewis酸碱对NaH活化的工作也正是基于这一理念。现如今,人们只需在反应中同时加入LiI便可轻松实现。相关工作于2016年发表在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

综合理论计算与实验结果,Shunsuke Chiba教授提出了这种还原过程可能的反应机理,LiI可破坏NaH的晶体结构将其解离为活性物种,其氢负离子对氰基亲核加成得到亚氨基阴离子中间体A,随后可能存在两种反应途径,一种涉及α位C-C键断裂与1,2-氢迁移协同进行,另一种则为分步反应机制,A发生C-C键断裂后形成苄阴离子C与HCN,随后在溶剂笼内发生质子转移得到最终产物。无论经历哪种途径,氢负离子对氰基加成后会发生极性反转,此时携带部分正电荷,再进行后续迁移。


还原过程可能的反应机理(图片来源:参考资料[3])


另外,A中的Na+或Li+与分子中的苯基可通过阳离子-π相互作用降低反应过渡态的能量。这种假设也得到了实验的证实,对于腈类底物11,R1、R2、R3三个取代基中至少一个为芳基方能顺利参与氰基消除反应,芳基的电子特性对反应速率也具有明显的影响,修饰富电子芳基时反应速率下降。


不同α-季碳苄基腈参与反应的效果(图片来源:参考资料[3])


反观其他共价型氢化物,二异丁基氢化铝(DIBAL-H)可将腈类化合物还原为醛,使用LiAlH4则得到一级胺,NaH/LiI用作还原剂可作为其补充在有机合成领域发挥作用。利用该反应体系,人们可从α-季碳苄基腈出发,构建相应的苄基叔碳结构,氰基消除后其手性也可以很好地保持。


其他共价型氢化物与α-季碳苄基腈发生还原反应(图片来源:参考资料[3])


后续作者还发现,NaH/LiI的还原活性不仅仅局限于腈类化合物,芳香酰胺在该体系下可选择性还原为醛,卤代芳香烃也可实现脱卤氢化。除此之外,芳基膦氧化物也能借此消除其中一个芳基,随后与其他卤代烷烃混合,完成去芳基-烷基化。


NaH/LiI将芳香酰胺还原为醛(图片来源:参考资料[3])


卤代芳香烃在NaH/LiI的作用下脱卤氢化(图片来源:参考资料[3])


芳基膦氧化物在NaH/LiI的作用下去芳基-烷基化(图片来源:参考资料[3])

Shunsuke Chiba教授正利用这种简单又不简单的组合设计更多的有机化学转化过程,需要提醒的是,市售的NaH通常与煤油混合降低其反应活性,便于安全储存,质量分数为60%,但操作时仍需注意安全,不可掉以轻心。

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