匿名
2021/3/4 12:01:56
MK-8776 (SCH 900776)是一种选择性Chk1抑制剂，无细胞试验中IC50为3 nM，比作用于Chk2选择性高500倍。Phase 2。SCH 900776是Chk2和CDK2的低效抑制剂，IC50分别为1.5 μM 和 0.16 μM。SCH 900776对细胞色素P450人肝微粒体亚型1A2，2C9，2C19，2D6，和3A4没有显著的抑制作用。羟基脲下暴露24小时后，SCH 900776诱导DNA复制能力剂量依赖性损失。SCH 900776增强γ-H2AX对羟基脲，5-氟尿嘧啶，和阿糖孢苷的响应。与抗代谢物结合，SCH 900776在2小时内诱导γ-H2AX的累积，表明复制叉瓦解，并且双链DNA断裂。此外，SCH 900776以剂量依赖的方式抑制Chk1 pS296自磷酸化的积累。增殖的WS1细胞暴露于SCH 900776，与Chk1 pS345快速的，剂量依赖性聚集相关，表明正常细胞的循环群诱导Chk1 pS345在暴露于SCH 900776后，是一部分无效循环，这也许通过AT-家族激酶和DNA-PK驱动。[1]